Sinopsis film Orphan: First Kill menceritakan tentang karakter utama Esther Albright (Isabelle Fuhrman) yang berhasil melarikan diri dari rumah sakit jiwa (RSJ). Gadis ini kemudian menyamar dan menjalani kehidupan sebagai seorang putri yang hilang dari keluarga yang kaya.

Esther menyamar sebagai putri Katie Mauerova dan Richard Mauerova yang telah hilang bertahun-tahun. Esther merupakan seorang psikopat pembunuh yang terlihat seperti anak kecil karena kondisi medis.

Tetapi, ketika menjalani kehidupan sebagai putri Katie dam Richard hal tak terduga muncul. Katie curiga dan meyakini kalau anak yang bersamanya itu bukan putrinya.

Kebalikannya dengan Katie, Richard justru percaya jika Esther yang mereka temui memang anak kandungnya. Bahkan, Richard menyebut istrinya menderita paranoia dan berhalusinasi.